Лиофилизат белого цвета.

Граноцит^® 34 (рекомбинантный человеческий гликозилированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, Г-КСФ) относится к группе цитокинов, биологически активных протеинов, регулирующих дифференцировку и пролиферацию клеток.

Г-КСФ является фактором, стимулирующим клетки-предшественники нейтрофильного ростка костного мозга. Граноцит^® 34 вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови, которое является в интервале доз 1–10 мкг/кг/сут дозозависимым. Повторные введения препарата в рекомендованных дозах вызывают дополнительное увеличение содержания нейтрофилов в крови.

Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение Граноцита^® 34, обладают нормальными хемотаксическими свойствами и фагоцитарной активностью.

Г-КСФ способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Применение Граноцита^® 34 как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к мобилизации (выходу) в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза, которые могут быть выделены из крови и введены в/в больному после высокодозной химиотерапии с целью восстановления поврежденного кроветворения вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней.

Показано, что введение больному аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови, полученных с помощью стимуляции Граноцитом^® 34, способствует более быстрому восстановлению кроветворения по сравнению с аутотрансплантацией костного мозга, что также существенно уменьшает продолжительность тромбоцитопении.

Фармакокинетика Граноцита^® 34 зависит от дозы препарата и продолжительности его введения.

При повторном введении (в/в или п/к) C_max препарата в плазме крови пропорциональна введенной дозе; кумуляции препарата не выявлено. В рекомендуемых дозах абсолютная биодоступность Граноцита^® 34 составляет 30%. Среднее время нахождения в организме при п/к введении — 7 ч.

Т_1/2 Граноцита^® при п/к введении составляет приблизительно 3–4 ч, при в/в повторном — 1–1,5 ч.

Граноцит^® 34 в основном метаболизируется до пептидов и лишь в незначительной степени выводится с мочой в неизмененном виде (менее 1% введенной дозы). Существует прямая зависимость между дозой и плазменной концентрацией Граноцита^® и между нейтрофильным ответом и концентрацией Граноцита^® 34 в плазме.

сокращение периода нейтропении и связанных с ней осложнений (у больных с немиелопролиферативными новообразованиями), которым проводилась миелосупрессивная химиотерапия с последующей трансплантацией костного мозга и находящихся в группе повышенного риска развития продолжительной выраженной нейтропении;

уменьшение продолжительности выраженной нейтропении и связанных с ней осложнений после стандартной миелосупрессивной химиотерапии;

мобилизация периферических клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови.

повышенная чувствительность к ленограстиму или другим компонентам препарата;

беременность;

период лактации;

миелоидные новообразования (за исключением первично выявленного острого миелобластного лейкоза);

впервые выявленный острый миелобластный лейкоз у больных моложе 55 лет при наличии благоприятных цитогенетических прогностических признаков.

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

При применении Граноцита^® 34 у здоровых лиц наиболее часто возникающими побочными эффектами являлись: головная боль (30%), боль в костях (23%), боль в спине (17,5%), астения (11%) и боли в животе (6%). Риск возникновения болей был выше у лиц, имеющих повышенное количество лейкоцитов в крови, особенно если число лейкоцитов превышало 50·10⁹/л. Лейкоцитоз ≥50·10⁹/л отмечался у 24% доноров, и связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100·10⁹/л) наблюдалась у 42% доноров.

Преходящее повышение уровня АСТ и/или АЛТ наблюдалось у 12%, а преходящее повышение уровня ЩФ — у 16% доноров.

При трансплантации костного мозга такие наблюдающиеся побочные явления, как инфекционно-воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, сыпь, боли в животе, рвота, алопеция, сепсис и инфекции, были связаны с режимами кондиционирования, а не с приемом Граноцита^® 34.

Влияние Граноцита^® 34 на частоту появления и выраженность острой и хронической реакции «трансплантант против хозяина» достоверно не определено.

Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю за количеством тромбоцитов в периферической крови, т.к. их уровень при применении препарата может быть более низким, чем обычно.

При применении Граноцита^® 34 при нейтропении, вызванной химиотерапией, обычно наблюдаются побочные эффекты, характерные для приема цитостатиков. Несколько чаще отмечались боли в костях и реакции в месте инъекций (покраснение, припухлость). Изредка сообщалось о появлении инфильтратов в легких, которые в нескольких случаях привели к развитию легочной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома у взрослых. При появлении таких симптомов, как кашель, лихорадка или одышка в сочетании с рентгенологическими изменениями и нарушениями дыхательной функции следует назначить соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении введения Граноцита^® 34.

В очень редких случаях отмечались различные аллергические реакции, крайне редко — с развитием анафилактического шока. Крайне редко отмечались случаи васкулита, узловой эритемы, пиодермии, синдрома Лайелла.

Общие, но в основном бессимптомные случаи увеличения селезенки и очень редкие случаи разрыва селезенки были отмечены у здоровых доноров или у пациентов после введения Г-КСФ.

Возможные взаимодействия с другими факторами, стимулирующими кроветворение, и цитокинами до настоящего времени в клинических исследованиях не изучались.

П/к, в/в (капельно в течение 30 мин).

При пересадке костного мозга, стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами и для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков рекомендуемая доза Граноцита^® 34 составляет 150 мкг (19,2 млн МЕ)/м²/сут, что эквивалентно 5 мкг (0,64 млн МЕ)кг/сут. Введение препарата начинают на следующий день после трансплантации костного мозга или окончания химиотерапии. Препарат вводится ежедневно п/к (при трансплантации костного мозга может вводиться в виде 30-минутной в/в инфузии) до тех пор, пока, после наступления ожидаемого снижения уровня лейкоцитов, их количество не восстановится до нормального показателя, при достижении которого препарат может быть отменен. Максимальная продолжительность ежедневного введения препарата составляет 28 дней.

Для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови без применения цитостатиков рекомендуемая доза препарата составляет 10 мкг (1,28 млн МЕ)/кг/сут, ежедневно п/к в течение 4–6 дней.

Лейкаферез следует проводить после восстановления количества лейкоцитов или после определения в крови CD34⁺-клеток с помощью общепринятых методик. У пациентов, которые не получали ранее массивную химиотерапию, часто достаточно проведения одного лейкафереза для получения минимально необходимого количества клеток (≥2,0·10⁶ CD34⁺-клеток/кг массы тела).

У здоровых доноров применение препарата п/к в течение 5–6 дней в дозе 10 мкг (1,28 млн МЕ)/кг позволяло получить ≥3,0·10⁶ CD34⁺-клеток/кг массы тела в результате одного лейкафереза в 83% случаев и в результате двух лейкаферезов — в 97% случаев.

Пожилые пациенты. Специальных исследований у пожилых лиц не проводилось. В связи с этим каких-либо особых рекомендаций по дозам у пожилых больных не дается.

Дети. Установлена безопасность и эффективность применения Граноцита^® 34 при пересадке костного мозга у детей старше 2 лет.

Инструкция по приготовлению раствора

Для приготовления раствора для п/к введения содержимое флакона растворяют в 1 мл прилагаемого растворителя, осторожно перемешивая (сильно не встряхивать) около 5 с.

Для в/в применения полученный раствор следует дополнительно разбавить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации не менее чем 0,32 млн МЕ/мл (2,5 мкг/мл), но не более чем в 100 мл вышеперечисленных растворов.

Восстановленный раствор хранить при температуре от 2 до 8 °C в течение 24 ч.

Приготовленный раствор следует использовать как можно быстрее.

Эффекты, возникающие при передозировке Граноцита^® 34, не изучены.

Лечение Граноцитом^® 34 должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитостатической терапии.

Г-КСФ способен усиливать рост миелоидных клеток in vitro, подобное же действие in vitro может проявляться и на некоторые клетки немиелоидного ряда.

Не установлена эффективность и безопасность Граноцита^® 34 при миелодиспластическом синдроме, вторичном остром миелобластном лейкозе или хроническом миелолейкозе. Поэтому пациентам с вышеперечисленной патологией препарат назначать не следует. Особое внимание требуется при диагностировании острого миелобластного лейкоза. Этот диагноз должен быть четко дифференцирован от бластного криза хронического миелолейкоза.

Влияние Граноцита^® 34 на прогрессирование миелодиспластического синдрома и трансформацию его в острый миелолейкоз не было установлено. Граноцит^® 34 должен применяться с особой осторожностью при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга. Так как некоторые опухоли могут, как исключение, иметь Г-КСФ-рецептор, следует соблюдать осторожность в отношении неожиданного рецидива опухоли во время лечения человеческим Г-КСФ.

При введении препарата в дозе 5 мкг/кг/сут (0,64 млн МЕ/кг/сут) при трансплантации костного мозга, ни в одном случае количество лейкоцитов не превышало 50·10⁹/л. Менее чем в 5% случаев при применении Граноцита^® 34 в дозе 5 мкг/кг/сут (0,64 млн МЕ/кг/сут) и цитотоксической химиотерапии число лейкоцитов было равно или превышало 70·10⁹ /л. При этом никаких побочных явлений, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не наблюдалось.

В связи с потенциальным риском, связанным с появлением выраженного лейкоцитоза, во время лечения Граноцитом^® 34 следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Если количество лейкоцитов достигает 50·10⁹/л, применение препарата должно быть немедленно прекращено.

Во время применения Граноцита^® 34 для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови, препарат не должен вводиться в случае повышения количества лейкоцитов свыше 70·10⁹/л.

Граноцит^® 34 не должен использоваться с целью уменьшения установленных интервалов между курсами химиотерапии и/или с целью увеличения доз химиопрепаратов, т.к. препарат уменьшает только миелотоксичность и не влияет на другие побочные действия цитостатиков.

В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии использование Граноцита^® 34 не рекомендуется позднее чем за 24 ч до и ранее чем через 24 ч после окончания химиотерапии.

Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови при использовании Граноцита^® после химиотерапии выше по сравнению с применением только одного Граноцита^® 34. Однако выбор между обоими методами мобилизации должен проводиться индивидуально для каждого пациента с учетом всех целей лечения.

У пациентов, которым проводилась массивная миелосупрессивная терапия и/или лучевая терапия, мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови может быть недостаточной для получения минимально необходимого количества клеток и, следовательно, восстановление кроветворения может быть неадекватным.

У больных со значительным снижением количества стволовых клеток в костном мозге (вследствие предшествующей интенсивной лучевой или химиотерапии) нейтрофильный ответ иногда может быть снижен, безопасность применения Граноцита^® 34 в таких случаях не установлена.

Программа трансплантации клеток-предшественников гемопоэза должна планироваться на ранних этапах лечения больных, и особое внимание следует обращать на количество мобилизованных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови перед применением химиотерапии в высоких дозах. Если количество полученных клеток невелико, трансплантация клеток-предшественников гемопоэза должна быть заменена другими методами лечения.

Так как результаты анализов по определению количества CD34⁺-клеток, методом проточной цитометрии в различных лабораториях отличаются, особое внимание следует уделять методам количественного определения полученных клеток-предшественников.

На основании опубликованных данных, для адекватного восстановления кроветворения рекомендовано достижение минимально необходимого количества CD 34⁺-клеток ≥2·10⁶/кг массы тела.

Поскольку мобилизация клеток в периферической крови не несет прямой выгоды здоровым донорам, эта процедура должна проводиться в соответствии с правилами трансплантации костного мозга, установленными законодательством.

Эффективность и безопасность Граноцита^® 34 в группе доноров старше 60 лет не оценивалась. В связи с этим у этой возрастной группы доноров применять препарат для забора клеток-предшественников гемопоэза не рекомендуется. Также не стоит проводить процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза у лиц моложе 18 лет.

Процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза следует проводить только у доноров, которые по результатам клинических и лабораторных исследований подходят для донорства костного мозга.

Лейкаферез не следует проводить донорам, которые принимают антикоагулянты или имеют нарушения гемостаза. Если требуется проведение более одного лейкафереза, то особое внимание следует уделить донорам, у которых число тромбоцитов перед проведением лейкафереза было <100·10⁹/л.

В целом лейкаферез не следует проводить при показателе числа тромбоцитов <75·10⁹/л. По возможности следует избегать установки центрального венозного катетера.

По данным наблюдения за донорами (продолжительность до 6 лет), не было выявлено каких-либо серьезных осложнений. Однако несмотря на это, возможен риск стимуляции злокачественных клонов миелоидных клеток. В связи с этим рекомендуется вести систематическое наблюдение за донорами с ведением соответствующей документации в центрах по проведению лейкафереза.

Трансплантация аллогенных клеток-предшественников гемопоэза, мобилизованных Граноцитом^® 34, пациентам может сопровождаться повышенным риском развития хронической реакции «трансплантат против хозяина». Данные длительного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны.

До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения Граноцита^® 34 у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек.

У людей применение препарата в дозе до 40 мкг/кг/сут не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением болей в мышцах и костях. Прекращение лечения Граноцитом^® 34 обычно ведет к 50% снижению количества нейтрофилов в периферической крови в течение 1–2 дней, затем этот показатель возвращается к норме в течение 1–7 дней. Увеличение количества лейкоцитов на пятый день лечения приблизительно до 50·10⁹/л наблюдается у каждого третьего больного, получавшего Граноцит^® 34 в максимальной дозе 40 мкг/кг/сут (5,12 млн МЕ/кг/сут).

После введения Г-КСФ здоровым донорам или пациентам были отмечены случаи увеличения, в основном бессимптомного, селезенки и крайне редко случаи ее разрыва, в связи с чем рекомендуется тщательно контролировать размеры селезенки (физикальный осмотр, УЗИ). При появлении болей в верхней левой половине брюшной полости и под лопаткой следует исключить возможность разрыва селезенки.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения по 33,6 млн. МЕ (263 мкг). Во флаконе бесцветного стекла (тип 1), укупоренном резиновой пробкой с алюминиевым колпачком (на алюминиевом колпачке многократно нанесено — 34), с защелкивающейся сверху пластиковой крышечкой белого цвета (на крышечке нанесена стилизованная надпись — G и 34).

Растворитель по 1 мл в ампулах бесцветного нейтрального стекла. На ампуле нанесены точка или линия разлома и дополнительное белое кольцо.

5 флаконов с препаратом и 5 амп. с растворителем помещают в пластиковую контурную упаковку без покрытия (поддон). 1 поддон помещают в картонную пачку.

Шугаи Санофи-Авентис, Франция.

Произведено: Санофи Винтроп Индустрия, Франция.

180, ру Жан-Жорес, 94702, Мезон-Эльфорт, Франция.

Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

По рецепту.

Хранить в недоступном для детей месте.